Diasome: Ojciec-syn opracowujący nanotechnologię w celu poprawy skuteczności insuliny

Bob Geho określa siebie jako „ewangelistę wątroby”, jeśli chodzi o poprawę opieki diabetologicznej. Dzieje się tak, ponieważ ma on świętą misję, aby uzyskać insulinę, która będzie lepiej wchłaniana w organizmach osób cierpiących na PWD (osoby z cukrzycą), używając nanotechnologii ukierunkowanej na ten narząd.

50-latek z Cleveland w stanie Ohio również sam żyje z typem 1, zdiagnozowanym na studiach we wczesnych latach 90-tych. To był przełomowy moment, który zmienił nie tylko sposób, w jaki myślał o własnym zdrowiu, ale także wyznaczył mu ścieżkę kariery medycznej, którą wytyczył przed nim jego ojciec.

Obecnie jest dyrektorem generalnym Diasome Pharmaceuticals z siedzibą w Cleveland, opracowującego nanotechnologię znaną jako HDV (skrót od Hepatocyte Directed Vesicles), która byłaby wstrzykiwana jako dodatek do insuliny lub połykana jako pigułka. Łączyłby się z insuliną, powodując, że lek byłby lepiej wchłaniany przez komórki metaboliczne wątroby (a nie mięśnie lub tłuszcz), zanim zostanie uwolniony z powrotem do krwioobiegu.

Krótko mówiąc, ten ukierunkowany na wątrobę związek może zmienić zasady działania insuliny - ponieważ chociaż lek oczywiście ratuje życie, właściwe dawkowanie jest ogromnym wyzwaniem, obarczonym domysłami i ryzykiem. Powszechnie wiadomo, że wstrzyknięta insulina nie działa wystarczająco szybko w organizmie, więc produkt Diasome może być rewolucyjnym rozwiązaniem.

„Rewolucja, która musi się wydarzyć i której postrzegam jako awangardę, to potrzeba tego rodzaju (bardziej precyzyjnej i przewidywalnej) terapii insulinowej” - mówi Geho. „Generalnie, ani w przemyśle farmaceutycznym, ani w rutynowej praktyce klinicznej nie jest dobrze zrozumiane, dlaczego insulina nie działa w wątrobie tak, jak powinna, i uważamy, że radykalnie zmieniłoby to codzienną terapię insulinową. Chcemy wywrócić to wszystko do góry nogami ”.

Ojciec i syn zajmują się badaniami nad cukrzycą

Geho nigdy nie śnił, że pójdzie w ślady swojego ojca słynnego badacza medycyny, dr W. Blaira Geho. Jego tata rozpoczął naukę w szkole medycznej na początku lat 60. i został wzięty pod skrzydła wielkiego farmakologa dr Earla Sutherlanda Jr., który w 1971 roku zdobył nagrodę Nobla za pracę nad chemią białek i był członkiem zespołu, który zidentyfikował „tajemnicę białko glukagonu ”w latach 70.

Studiując pod okiem Sutherlanda, starszy Geho nauczył się podstaw wiedzy, którą po latach wykorzystał do rozwoju insuliny specyficznej dla wątroby. Geho dołączył do Procter & Gamble w latach 60. i pomógł zbudować dział badawczy firmy, który, jak mówi jego syn, dał mu lepszy wgląd w procesy chemiczne organizmu niż osoby pracujące bezpośrednio w farmacji, dzięki badaniom P&G nad pastą Crest, która zgłębiała metabolizm kości. W firmie P&G Blair Geho kierował również opracowaniem Didronel, pierwszego leku bisfosfonianowego zatwierdzonego do stosowania u ludzi, oraz Osteoscan, pierwszego środka do obrazowania kości.

Blair Geho nie miał żadnych osobistych powiązań z cukrzycą poza członkami rodziny z typem 2, ale jego badania poprowadziły go na ścieżkę insuliny specyficznej dla wątroby. Na początku lat 90. założył start-up technologiczny SDG Inc. w Cleveland jako sposób na kontynuowanie swojej pracy nad opracowywaniem technik poprawiających dostarczanie insuliny u diabetyków.

Mniej więcej w tym czasie na początku lat 90. jego syn Bob studiował muzykę i planował zostać dyrygentem orkiestry (po ukończeniu szkoły biznesu, do której poszedł jako „pomoc” na wypadek, gdyby muzyka się nie zmaterializowała). Ale rutynowe badanie lekarskie doprowadziło do diagnozy typu 1, a pierwsza rozmowa telefoniczna po wizycie u lekarza była skierowana do jego ojca. Od tego momentu cukrzyca stała się jego światem - osobistym i zawodowym. Minęło już 26 lat.

„Mój ojciec dopiero zaczynał SDG i kontynuował swoją odyseję stworzenia urządzenia do insulinoterapii, więc poszedłem tam i zmoczyłem stopy… reszta, jak mówią, jest historią” - mówi Geho. „Wyskoczyłem ze świata muzyki i zaintrygował mnie sposób myślenia (mojego ojca) i tego rodzaju badania nad cukrzycą”.

Od tamtej pory obaj byli na wspólnej drodze, kierując kilkoma startupami, które miały ten sam cel: wprowadzić tę terapię insulinową HDV doustnie i iniekcyjnie przez fazy badawcze i wprowadzić ją na rynek. Utworzona w 1994 r. Spółka holdingowa SDG obchodzi obecnie 25-lecie, a zespół ojciec-syn również wspólnie założył firmę Diasome Pharmaceuticals, która obecnie obchodzi 15-lecie. Po okresie przestoju, w którym po cichu pracowali nad nauką i finansowaniem, Bob Geho wrócił na stanowisko dyrektora generalnego i dyrektora Diasome kilka lat temu, a jego ojciec jest teraz dyrektorem ds. Naukowych.

Ich misja się nie zmieniła, a Geho mówi nam, że zbliżają się bliżej niż kiedykolwiek wcześniej.

Koncepcja Diasome

Naprawdę, koncepcja technologii HDV (pęcherzyki kierowane przez hepatocyty) jest dość prosta do zrozumienia: sprawienie, aby insulina działała w organizmie tak, jak powinna, tak jak u osób bez cukrzycy.

Jak to ujął Geho: „Dlaczego możemy wstrzykiwać dwa razy więcej insuliny niż zdrowy, bez cukrzycy, ale nadal mamy wysoki poziom glukozy we krwi? Ponieważ insulina nie działa w organizmie tak, jak powinna ”.

To ilustruje potrzebę terapii wykraczającej poza dostarczanie insuliny do naszych ciał, mówi.

U osób bez cukrzycy pokarm wyzwala insulinę z trzustki, ale najpierw trafia ona do wątroby, gdzie magazynuje się około 65% glukozy. Ale dla nas, osób z PWD, insulina podskórna, którą przyjmujemy, jest najpierw wykorzystywana przez komórki tłuszczowe i mięśniowe, a nie przez wątrobę. Kiedy więc bierzemy insulinę w czasie posiłku, zamiast przechowywać w wątrobie aż dwie trzecie spożywanej glukozy, prawie cała jej ilość przechodzi przez wątrobę do krwi. Tylko hepatocyty w wątrobie mogą zarówno przechowywać, jak i uwalniać glukozę, ale tak nie jest z insuliną, której używamy.

Pomyśl o tym jak o „efekcie światła ulicznego” - gdy ktoś stoi w nocy pod latarnią uliczną, szukając swoich kluczy lub upuszczonej monety, kilka przecznic od miejsca, w którym ją upuścił; ktoś pyta, dlaczego nie szuka bliżej miejsca, w którym został upuszczony, a osoba wyszukująca odpowiada: „Lepsze światło tutaj”. To odpowiednik tego, co dzieje się z HDV i insuliną, mówi Geho; Wątroba jest ciemnością, a insulina po prostu nie dociera tam, aby skutecznie działać. Raczej zmierza do miejsca, w którym jest światło, a PWD mają nadzieję, że zadziała.

Geho zwraca uwagę na ostatnie dane dotyczące wyników z Jaeb Center i T1D Exchange, pokazujące ponure wyniki dotyczące tego, jak niewiele osób z cukrzycą faktycznie osiąga swoje cele dotyczące HbA1c lub wyników. Dzięki HDV mogą pomóc oświetlić te ciemne obszary nieco więcej i pomóc insulinie działać lepiej - mówi.

Podczas gdy ich technologia HDV przechodzi testy kliniczne, wizja prototypu produktu może obejmować kilka różnych opcji:

• Diasome może sprzedawać pacjentom HDV w celu dodania ich do używanej przez nich fiolki lub wstrzykiwacza w odstępach co 20 nanometrów. Nanocząsteczki HDV przyczepiłyby się do insuliny i pozwoliłyby pewnej jej części, po wstrzyknięciu do organizmu, przedostać się do wątroby PWD. Nic w strukturze insuliny by się nie zmieniło, więc jest to po prostu dodatek do podtrzymujących życie leków, których używamy już każdego dnia.

• To rozwiązanie HDV mogłoby być sprzedawane bezpośrednio w opakowaniu z istniejącymi produktami insulinowymi, aby pacjenci mogli dodawać je do swoich wstrzykiwaczy, fiolek lub wkładów do pomp, gdy są gotowe. Ale jest bardziej prawdopodobne, że będzie sprzedawany jako oddzielny produkt, ponieważ twórcy insuliny mogą nie chcieć łączyć go ze swoimi produktami.

• Lub gdyby doszło do partnerstwa z producentami insuliny Lilly, Novo i Sanofi, mógłby istnieć sposób na dodanie HDV do tych produktów insulinowych podczas procesu produkcji, jako składnika zwiększającego skuteczność ich insulin.

• Diasome opracowuje również doustną postać kapsułki, która zawiera pięć jednostek cząsteczek insuliny HDV.

„To niepokojąco prosty pomysł” - mówi Geho. „Nikt inny w świecie insuliny nie patrzy na terapię insuliną ukierunkowaną na wątrobę podawaną w porze posiłku, a to stawia Diasome na czele - prawdopodobnie samemu.

Duży nadzór nad insuliną?

Jako sam typ 1, Geho jest wdzięczny za insuliny, które mamy dzisiaj, ale z pewnością nie jest zadowolony.

„Teraz uwielbiam wstrzykiwać 15 minut przed posiłkiem, a nie dłużej. Doceniam to i uwielbiam to, co dają nam te firmy. Ale to okropny produkt z dnia na dzień. Naprawdę nie można zaprojektować gorszego produktu. To jest powód, dla którego istniejemy, aby to zmienić i opracować technologię, która pozwoli naszej insulinie zrozumieć metabolizm glukozy ”.

Geho mówi nawet, że nowe, szybsze insuliny do wstrzyknięć - w tym szybciej działający Fiasp firmy Novo - stoją przed tym samym wyzwaniem, ponieważ nie rozwiążą problemu dostania się do wątroby. Insulina wziewna, taka jak Afrezza, jest trochę innym zwierzęciem, ponieważ trafia raczej do płuc niż do wątroby, mówi.

Ale nie do końca może zrozumieć, dlaczego ten szlak wątrobowy był do tej pory prawie ignorowany.

„Na pewnym poziomie ludzie powinni być oburzeni, ponieważ firmy produkujące insulinę nie opowiadają nam tej historii” - mówi Geho. „Każdy licealista dowiaduje się, że wątroba przechowuje glukozę, ale z jakiegoś powodu wytwórcy insuliny w farmacji nie zdają sobie z tego sprawy. To zagadkowe ”.

Podczas gdy giganci farmaceutyczni Lilly i Novo porzucili własne terapie insuliną ukierunkowaną na wątrobę, nadal istnieje spore zainteresowanie badaniami, mówi.

JDRF Wsparcie dla badań insuliny i wątroby

Dlaczego więc Diasome nie rozwijał się szybciej w ciągu ostatnich pięciu lat? Geho zwraca uwagę, że w świecie insuliny nastąpiła spora zmiana i „rozszerzone myślenie”. Pomógł w tym fundusz JDRF T1DFund, założony w 2015 roku w celu zmniejszenia przepaści między postępem naukowym a rozwiązaniami komercyjnymi.

W 2017 roku ten fundusz inwestycyjny przyjął badania Diasome jako jeden ze swoich projektów, który zapoczątkował ich badania kliniczne w ostatnich latach. Częściowo obejmuje to również spojrzenie poza HbA1C w badaniach klinicznych, tak aby inne wyniki, takie jak zmniejszona hipoglikemia i czas w zakresie (TIR), również zostaną zbadane podczas opracowywania tej insulinoterapii HDV.

„Staramy się myśleć przyszłościowo, jak to tylko możliwe” - mówi Geho.

Jak dotąd firma Diasome ukończyła trzy badania kliniczne na ludziach dotyczące nanotechnologii HDV w PWD typu 1:

• Jego wieloośrodkowe badanie fazy 2 „dobry do wielkiego”, podwójnie zaślepione, porównujące wstrzyknięty HDV dodany do szybko działającej insuliny (lispro) z samym lispro u 42 pacjentów z wyjściowym poziomem HbA1c między 6,9% a 7,9% w ciągu sześciu tygodni dawkowania.

• Podwójnie zaślepione badanie krzyżowe II fazy „pompy insulinowej”, w którym porównano wstrzyknięty HDV dodany do lispro z samym lispro u siedmiu pacjentów otrzymujących ciągły podskórny wlew insuliny przez trzy tygodnie.

• Jego wieloośrodkowe badanie fazy 2b „InSulin Liver Effect” (ISLE-1) z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 176 pacjentów i porównujące wstrzyknięty HDV dodany do lispro z samym lispro w ciągu sześciu miesięcy dawkowania.

W przyszłości więcej badań jest dostępnych i już w toku:

• Pierwszy PWD typu 1 został włączony do badania klinicznego fazy 2 znanego jako „badanie OPTI-1”, które dotyczy wskazówek dotyczących dawkowania zastrzyków HDV. Jest to sześciomiesięczne badanie, które rozpoczęło się w marcu 2019 r. I ma obejmować 60 osób. Oto informacja prasowa na temat tego badania.

• Jeśli wszystko pójdzie zgodnie z planem, Diasome spodziewa się współpracować z FDA w 2019 r. W celu sfinalizowania protokołów badań klinicznych fazy 3, a te mogą rozpocząć się na początku 2020 r. Jeśli tak, ma nadzieję, że dodatki HDV zostaną wprowadzone na rynek do 2022 r.

Nauka i koncepcja są bardzo intrygujące, podobnie jak misja: sprawić, by każda jednostka insuliny działała lepiej z normalnym układem metabolicznym organizmu - dzięki czemu wszystkie insuliny są skuteczniejsze i znacznie bezpieczniejsze. Z pewnością interesujące będzie obserwowanie postępów Diasome i tej terapii HDV!

Aha, i czy Geho nadal ma jakąś muzykę w swoim życiu?

Śmieje się i mówi nam, że cała czwórka jego dzieci gra na pianinie, ale w większości muzyka jest teraz ściśle osobistym sposobem na oczyszczenie głowy w razie potrzeby. Główna orkiestra, którą obecnie prowadzi, zajmuje się insulinoterapią i ma nadzieję, że dla społeczności diabetologicznej okaże się, czym Mozart był dla świata muzyki.